乳腺癌是最常被诊断出的癌症，也是全球女性癌症相关死亡的最主要因素。在被诊断为晚期乳腺癌患者中，超过70%表现为激素受体阳性（HR+）疾病，使他们符合接受内分泌治疗（ET）的条件。然而，由于耐药性的发生，这种疗法的疗效随着时间的推移而降低。ET抵抗和促进致癌生长的机制在细胞周期内相互交叉。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 （CDK4/6）是在细胞周期进程中起关键作用的酶，并参与调节细胞周期从G1期向S期的过渡，DNA合成在S期发生。CDK4/6抑制剂通过阻断CDK4和CDK6的活性发挥作用，从而阻止视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化。这反过来又导致细胞周期从G1期进展到S期的抑制。多项3期临床试验评估了CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗HR+、HER2阴性（HER2-）内分泌耐药的疗效。虽然 CDK4/6 抑制剂通常可以耐受，但它们通常与血液学毒性、胃肠道毒性、肝功能异常、静脉血栓栓塞和皮肤不良反应等不良反应有关。在维持治疗效果的同时管理这些副作用是一项持续的挑战，这些副作用限制了 CDK4/6 抑制剂在一些乳腺癌患者中的临床应用。Lerociclib（GB491）是一种强效且选择性的口服CDK4/6抑制剂，对CDK4/细胞周期蛋白D1和CDK6/细胞周期蛋白D3具有强效作用（IC50分别为1 nM和2 nM），但对CDK9/细胞周期蛋白T具有中等效力（IC50为28 nM）。体外研究表明，lerociclib产生精确的G1期阻滞，并抑制Rb的磷酸化和癌细胞增殖。在乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的异种移植模型中，每日口服lerociclib对肿瘤生长产生了显著、持久和剂量依赖性抑制。在一项对HR+/HER2 - 晚期乳腺患者进行的1/2期研究中，连续给予lerociclib联合氟维司群显示出不同的安全性特征，4级中性粒细胞减少、胃肠道毒性、疲劳、口腔炎和脱发的发生率低。此外，疗效数据与氟维司群联合已批准的CDK4/6抑制剂的疗效数据一致。本文展示了LEONARDA-1研究（ClinicalTrials.gov：NCT05054751）的结果，这是一项 III 期试验，评估了lerociclib+氟维司群与安慰剂+氟维司群在HR+/HER2−内分泌耐药晚期乳腺癌中的疗效和安全性。