铁死亡：一种全新的程序性细胞死亡通路


近年来，许多新的与基于半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶-8（cystein-asparate protease-8，Caspase-8）的传统凋亡所不同的程序性细胞死亡通路被发现，如由受体相互作用蛋白1（receptor-interacting protein 1，RIP1）/受体相互作用蛋白1（receptor-interacting protein 3，RIP3）诱导的"坏死性凋亡"，再如由Caspase-1诱导的炎症相关的细胞"焦亡"等等。铁死亡于2012年被发现并发表在Cell杂志上。研究中发现一种叫做Erastin的化疗药物对于RAS癌基因突变的人纤维肉瘤细胞系HT-1080细胞有特殊的杀伤作用。作者在进一步的研究中发现这种杀伤诱导引发了一种新的依赖铁离子的非凋亡性的细胞死亡模式，该模式在形态上是和其他已知的程序性细胞死亡有所不同的，并将其被命名为"铁死亡"。研究发现铁死亡在很多方面与传统的细胞死亡有所不同：在细胞结构上铁死亡与所有已知的细胞死亡方式均不同，凋亡的染色质固缩和边缘化，细胞自噬中的双层膜结构的自噬小泡，细胞器的肿胀，核膜和细胞膜的溶解均没有出现。发生铁死亡的细胞形态学上表现为比正常稍小的线粒体，以及稍增厚，密度稍增加的线粒体膜。细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）通路的激活被认为是铁死亡的标志之一，ERK-磷酸的量和铁死亡发生的进行程度呈正相关。凋亡是一个非炎症性质的过程，而铁死亡的过程则多伴炎症性的表现[主要表现为过氧化物（reactive oxygen species，ROS）]的释放，在神经组织中多伴有星形胶质细胞和小胶质细胞的增殖聚集，可以通过测定胶质纤维酸性蛋白和离子钙接头蛋白分子-1的表达程度来确定炎症的发生，以验证是铁死亡的存在而并非凋亡。这些验证铁死亡发生的方法和独特物质可以为今后的实验提供标记作用。在近年的研究中，铁死亡抑制素Ferrostatin-1（Fer-1）及铁死亡脂抑素Liproxstatin-1（Lip-1）2种小分子物质被证实为铁死亡通路中的抑制剂，在许多实验中发挥相应作用。