心肌缺血并不是一种全有或无(all-or-none)的过程，即使是暂时的缺血也会影响到心肌的收缩功能［1］。心肌顿抑(myocardial stunning，MCS)和心肌冬眠(myocardial hibernating)是不同的概念。心肌缺血有三种不同的情况：(1)先前有过的心肌缺血(心肌顿抑)；(2)慢性缺血(心肌冬眠)；(3)不可逆性缺血(心肌梗塞)。临床上心肌顿抑可产生于：溶栓后的心肌再灌注；冠状动脉血管成型术或心肌再血管化；不稳定性心绞痛等。心肌冬眠同样也有几种不同的临床状态：包括先前有心肌梗塞的术后可逆性慢性心肌失协调(myocardial asynergy)，伴有缺血性心肌病的可逆性心肌失协调等。我们主要对心肌顿抑进行综述。
1 历史回顾
在1982年，Kloner［1］和Braunwald［2］复习了冠状动脉阻塞的研究历史，认为有以下三个研究阶段。早期：对结扎和阻塞冠状动脉的后果初步作出评价；中期：对冠状动脉阻塞后心肌的功能、代谢和形态学改变进行了测定；近期：研究集中于心肌缺血与收缩功能的关系，并提出了心肌顿抑和心肌冬眠的概念。
1.1 早期(1698～1935年) 冠状动脉结扎的影响。1698年，Chirac结扎了狗的一条冠状动脉，发现心室收缩压下降，而舒张压升高。17年后Herrick明确了持续阻断冠状动脉可导致心肌梗塞的关系。
1.2 中期(1935～1970年) 单纯阻断冠状动脉的影响。Tennant和Wiggers最早开始暂时阻断冠状动脉的研究。通过60分钟内暂时阻断冠状动脉，观察到心脏主动收缩期显著缩短，被动收缩期显著延长。此后的研究表明，冠状动脉阻断超过20分钟，会出现心内膜下心肌不可逆的坏死。而少于20分钟的暂时阻断，在血流完全恢复后，心肌可以完全逐渐恢复到正常的生理状态。
1.3 近期(1970～至今) 缺血性心肌功能不全。20多年的研究表明，冠状动脉暂时阻断超过5分钟，在缺血解除后，仍有心肌损伤的存在。这种“非致命性缺血”在血流恢复后，心肌在结构、代谢和功能上的延迟改变，将持续数天到数周。近十几年来，不同种类的动物模型研究对心肌暂时缺血后出现的心肌收缩功能失调提出了MCS的概念。MCS可出现在单次或多次的可逆性心肌缺血或心球缺血，部分存在不可逆的心肌缺血。
2 心肌顿抑的定义
各种条件下的MCS有以下共同点：(1)均有心肌收缩功能失调；(2)有冠状动脉血流减少而引起的先前缺血状态；(3)缺血后血液灌注的重新建立；(4)无继续缺血；(5)无不可逆的损伤(缺血心肌可存活)；(6)以暂时性的功能不全为特征(持续数小时到数天)。Mangano等［3］将MCS定义为：MCS是一种心肌收缩功能不全，由缺血后再灌注引起，不伴有继续缺血和不可逆性损伤，是一种暂时但延期的(持续数小时到数天)病理状态。
MCS与心肌冬眠和心肌坏死常常混淆。区别的要点在于缺血存在的状态，心室功能不全的可逆性和心室功能恢复的时间。MCS不伴有活动性缺血，在缺血再灌注后数天到数周收缩功能可恢复。相比之下，冬眠心肌伴有慢性缺血，其收缩功能虽然同样可恢复但需数月到数年。而心肌梗塞是一种不可逆的缺血(细胞坏死)和不可逆的收缩功能丧失。
3 心肌顿抑的分类
MCS的分类很难包括为数众多的临床状态和实验研究背景。目前较为采用Bolli［4］的分类方法。
3.1 MCS继发于冠状动脉血流减少的局部缺血 有三种实验模型用来产生冠状动脉血流减少的局部缺血：(1)单次暂时阻断：冠状动脉血流阻断少于20分钟，不出现心肌坏死，但可产生延期的缺血／再灌注后心肌功能不全；(2)多次阻断：多次短时(5～10分钟)阻断冠状动脉血流，多次累积出现渐进性心功能不全，但这种观念近年受到挑战［5］；(3)缺血／梗塞混合型：冠状动脉血流阻断超过20分钟，但少于3小时，这可导致心内膜下心肌不可逆性损伤，但心外膜下心肌可得到再灌注。因此，心肌梗塞与MCS的比例取决于冠状动脉阻断的时间，血流减少的程度和继发损伤的程度。
3.2 心肌顿抑继发于冠状动脉血流减少的心球缺血 (1)孤立心脏模型：在经过暂时缺血后，孤立心肌再灌注，使其不遭受不可逆性损伤，其心肌细胞内pH和磷酸肌酸水平可恢复到缺血前水平；(2)停搏液灌注模型：停搏液灌注后心脏停搏期心球缺血，其后发生延长的心肌收缩功能不全，心脏停搏液灌注后，左心和右心收缩功能不全可持续24小时以上。
3.3 心肌顿抑继发于需氧增加 锻炼后可产生心脏收缩功能不全，这已在冠状动脉有限狭窄的实验动物和冠心病患者中得到证实，表明心肌需氧增加可产生MCS。
4 心肌顿抑的机理
4.1 自由基的产生 具有细胞毒性的自由基可能参与MCS，因为自由基是一些强氧化剂，作用于细胞膜引起脂质超氧化，使细胞膜功能破坏。使用自由基清除剂，包括超氧歧化酶和过氧化氢酶(两者合用)，可以产生令人信服的治疗效果，支持自由基假说。使用自由基清除剂、抗氧化剂、离子整合物和“淬火”剂(“quenching”agents)可减轻缺血后心肌收缩功能失调的程度。这些结果反过来又支持自由基在MCS产生过程中的作用。
4.2 钙通道异常 钙可能在MCS中起重要作用。对这方面的研究集中于3个方面：(1)心肌肌丝对钙的敏感性；(2)钙超载的影响；(3)钙通道阻滞剂的作用。
MCS时，心肌肌丝对钙的敏感性下降。Krause等［6］用犬模型研究证明钙的摄取率和钙ATP酶活性降低，提示钙转移功能受损。离体心脏灌注的研究表明，MCS对外源性钙的敏感性降低。相反的研究结果表明MCS发生时存在有钙返流，但冠状动脉中钙的敏感性并未降低［7］。缺血和再灌注早期细胞内钙增多，提示钙超载对MCS的产生有重要作用。预先使用里诺定(rynadine)抑制钙超载，可减轻离体心脏短暂缺血后的MCS。许多钙通道阻滞剂如异搏定、硫氮(艹)/(卓)酮、硝苯地平等似乎有促进MCS恢复的作用。研究表明硝苯地平对MCS有直接作用［8］。
4.3 肌浆网功能障碍 肌浆网运钙能力对缺血十分敏感。实验证明，MCS时肌浆网运钙能力下降，同时Ca2＋、Mg2＋-ATP酶活性降低，这可能是细胞内钙超载的原因。Krause［9］和Kloner等［10］提出肌浆网的功能不全可引起兴奋 -收缩失偶联，转运钙的能力降低，因而在收缩时钙释放减少，降低了收缩蛋白的活性，引起机械活动减弱。
4.4 微血管功能失调 再灌注期间冠状动脉微血管被白细胞堵塞可减少冠状动脉血流，称为低再流现象(low reflow phenomenon)［10］。白细胞是外源性自由基产生的来源［11］，去除中性白细胞可促进缺血后心肌功能的恢复［12］。
4.5 能量代谢改变 MCS时有ATP的产生减少和肌原纤维利用ATP的能力降低，交感神经反应性降低，心肌灌注减少及细胞外糖原基质的减少等改变。心肌再灌注后，ATP水平即刻降低，其恢复过程在时间上与心肌收缩功能的恢复一致。而磷酸肌酸的浓度正常甚或高于正常，这提示线粒体中磷酸化过程不受影响。另外血管活性药物可使心功能恢复是MCS的一个共同特征［13］，这提示虽然ATP能量贮存减少，但其产生并未受到明显损害。MCS时心肌细胞常规镜检是正常的，但电子显微镜观察可见有异常改变。包括线粒体嵴的肿胀和存在空泡状结构［14］。
4.6 心肌收缩功能不全 MCS以缺血／再灌注后延期的心肌收缩功能不全为特征。心肌收缩和舒张功能不全在MCS均可出现。动物实验证明，在心肌供血阻断15分钟后再灌注3小时，不仅心肌的收缩功能，而且其等容舒张也受到损害。初步研究资料表明人类也存在类似的舒张功能不全。Gray［15］、Reduto［16］、Robert等［17］早期报道了冠状动脉旁路移植术后出现心肌收缩功能不全，通过心排出量测定或核素心脏造影测定室壁运动分数，证明术后早期心肌收缩功能较术前降低，多于24小时后开始恢复。
5 心肌顿抑的临床意义
MCS是参与左心衰竭的一个重要因素。临床上几种状态可产生延期的缺血后心功能不全：(1)不稳定性心绞痛；(2)急性心肌梗塞后的早期再灌注(自发或治疗后)；(3)心脏停搏的心脏手术后；(4)心脏移植后；(5)无症状的心肌缺血；(6)运动导致的心肌缺血。
5.1 MCS的临床现象 不稳定心绞痛可出现延期的区域性心肌运动异常，甚至可出现于无痛期。Nixon［18］用心脏超声心动图检查，证明在心绞痛缓解后仍有数天的心室功能异常。无症状的心肌缺血发作后，可出现心室功能不全。急性心肌梗塞治疗性使用链激酶或用导管再通的患者，如果溶栓成功，心室功能仍需1～2周才能逐渐恢复［19］。心脏手术后所有患者在最初4小时，均不同程度地发生双侧心室功能不全。高危患者心室功能不全可持续24小时［20］。冠状动脉血管手术再通成功后其术后早期暂时性缺血较常见，但经过24小时后可逐渐缓解，而心室功能不全可持续数天到数周。在冷停搏液和温血灌注心脏手术后均可出现MCS，而且其程度无差异［21］。心脏移植后早期无缺血证据时也可发生MCS。2～3支冠状动脉血管病变患者，在运动锻炼停止后，可有持续30分钟的室壁运动异常出现。
5.2 诊断和治疗 对MCS的研究，可促进新的心肌保护措施的发展。临床医学研究取得了许多进展，包括对测定收缩功能失调更敏感的技术应用(如经食管心脏超声和多导联心电图)，以及可能具有重要治疗作用的研究(包括自由基清除剂、腺苷酸调节剂和钙通道阻滞剂)。使用丙酮酸盐可以增强MCS后心肌磷酸化作用，动物实验表明可增强室壁运动功能［22］。Acadesine通过增强心脏冠状动脉旁路移植术后缺血区域腺苷浓度达到增强心脏收缩功能［23］。其它增加术后心脏功能的方法包括避免心肌缺血、心室受压、使用辅酶Q和白细胞祛聚剂等［24］。心肌预适应(myocardial preconditioning)是近年研究的一个重要进展［25］，不久的将来必会应用于临床。
6 参考文献
1 Kloner R, Przyklenk K, Patel B. Altered myocardial states:The stunned myocardium and hibernating myocardium. Am J Med, 1989,86(Suppl 1 A)∶14.
2 Braunwald E, Kloner R. The stunned myocardium:Prolonged post-ischemic ventricular dysfunction. Circulation,1982,66(6)∶1146.
3 Mangano DT. Myocardial stunning:An overview. J Cardiovasc
Surg,1993,8(Suppl)∶204.
4 Bolli R. Mechanism of myocardial “stunning”. Circulation,1990,82(3)∶723.
5 Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: A delay oflethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation,1986,74(5)∶1124.
6 Krause S, Jacobus W, Becker L. Alterations in sarcoplasmic reticulum Ca2+transport in the post-ischemic “stunned” myocardium(Abstract). Circulation,1986,74(Suppl Ⅱ)∶67.
7 Kusuoka H, Koretsune Y, Chacko V, et al. Excitation-contraction copling in postischemic myocardium: Does failure of activator Ca2+transients underline stunning?Circ Res, 1990,66(5)∶1268.
8 Przyklenk K, Ghafari G, Eitzman D, et al. Nifedipine administered after reperfusion oblates systolic contractile dysfunction of postischemic “stunned” myocardium. J Am Coll Cardiol,1989,13(5)∶1176.
9 Krause S, Jacobus W, Becker L. Alterations in cardiac sarcoplasmic reticulum calcium transport in the postischemic “stunned” myocardium. Circ Res,1989,65(2)∶526.
10 Kloner R, Alker K. Effect of streptokinase on intramyocardial hemorrhage, infarct size, and the no-reflow phenomenon during coronary reperfusion. Circulation,1984,70(3)∶513.
11 Romson J, Hook B, Kunkel S, et al. Reduction of the extent of ischemic myocardial injury by neutrophil depletion in the dog. Circulation, 1983,67(5)∶1016.
12 Engler R, Covell J. Granulocytes cause reperfusion ventricular dysfunction after 15-minute ischemia in the dog. Circ Res, 1987,61(1)∶20.
13 Ambrosio G, Jacobus W, Bergman C, et al. Preservedhigh energy phosphate metabolic reserve in globally “stunned” hearts despite reduction of basal ATP content and contractility. J Mol Cell Cardiol, 1987,19(10)∶953.
14 Kloner R, Ellis S, Carlson M, et al. Coronary reperfusion for the treatment of acute myocardial infarction: Post-ischemic ventricular dysfunction. Cardiology,1983,70(4)∶223.
15 Gray R, Maddhai J, Berman D, et al. Scintigraphic and hemodynamic demonstration of transient left ventricular dysfunction immediately after uncomplicated coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg, 1979,77(4)∶504.
16 Reduto LA, Lawrie GM, Reid JW, et al. Sequential postoperative assessment of left ventricular performence with gated cardiac blood pool imaging following aortocoronary bypass surgery. Am Heart J, 1981,101(1)∶59.
17 Robert AJ, Spies SM, Sanders JH, et al. Serial assessment of left ventricular perfomance following coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg, 1981,81(1)∶69.
18 Nixon J, Brown C, Smitherman T. Identification of transient and persistent segmental wall motion abnormalities in patients with unstable angina by two-dimensional echocardiography. Circulation, 1982,65(7)∶1497.
19 Patel B, Kloner R. Analysis of reported randmoized trials of
steptokinase therapy for acute myocardial infarction in the 1980's.Am J Cardiol, 1987,59(6)∶501.
20 Mangano D, London M, Tubau J, et al. Dipyridamole thallium-201 scintigraphy as a preoperative screening test. Circulation,1991,84(2)∶493.
21 Mazer CD. Stunned myocardium in warm and cold cardiac sur-gery. J Cardiovasc Surg,1994,9(Suppl)∶503.
22 Lasley RD, Bunger R, Zhou ZD, et al. Metabolically based
treatment of stunned myocardium.J Cardiovasc Surg,1994,9(Suppl)∶469.
23 Europe／Canada Perioperative Ischemia Research Group. Multinational study of the effect of acadesine on major cardiovascular outcomes associated with CABG surgery. J Am Coll Cardiol, 1993,21(2)∶150A.
24 Kloner RA, Przyklenk K, Kay GL. Clinical evidence for stunned myocardium after coronary artery bypass surgery. J Cardiovasc Surg, 1994,9(Suppl)∶397.
25 Ikonomidis JS, Weisel RD, Mickle DAG. Ischemiac preconditioning: Cardioprotection for cardiac surgery. J Cardiovasc Surg,1994,9(Suppl)∶526.
