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  • Avapritinib 是一种口服、高选择性的 KIT 和 PDGFRA 抑制剂,由基石药业合作伙伴 Blueprint Medicines(以下简称“Blueprint”)开发。大约90的GIST的发生与KIT或PDGFRA基因突变导致的细胞生长失调有关。
  • 康定鼠尾草(S. prattii)在藏药中可作为丹参(S. miltiorrhiza)替代品使用,然而其化学成分及功能却鲜有报道。本次研究从康定鼠尾草中发现了一对源自常规松香烷二萜B、C环裂环重排而得到的新颖松香烷型顺-反互变异构体,Salpratlactones A和B。与典型松香烷型二萜的6/6/6骨架不同,这两个化合物具有独特的6元骈5元环,并通过碳碳双键连接一个γ-内酯环。一般来说,自然界中的顺-反异构体基本保持相对稳定的构型,只有在加热等条件下才会发生相互转变。有趣的是Salpratlactone A和B在质子性溶剂中(如甲醇)可以发生顺-反相互转变,而在惰性溶剂(如氯仿)中则保持稳定。这很可能是C-8/9/7的α,β不饱和酮结构片段与质子溶剂发生Michael加成,随之C-8和C-9位形成可自由旋转的单键中间体,从而发生互变。

      与中国科学院昆明动物研究所年寅副研究员合作发现,Salpratlactones A和B及其混合物能同等程度增强Cav3.1 T-型钙通道(TTCC)峰值电流,且Salpratlactones A对Cav3.1TTCC电流的增强作用在1-100 μM浓度范围内成剂量效应关系,EC50为12.48 μM。TTCC(Cav3.1-3.3)属于低电压门控钙离子通道(Low-Voltage Gated Calcium Channel),是目前疼痛、失神癫痫及帕金森氏病药物研发的重要靶点。近期研究表明TTCC激活剂(SAK03和ST101)可以改善艾尔斯海默症(AD)模型动物受损的认识功能。与乙酰胆碱酯酶和NMDA受体抑制剂类药物作用机制不同,激活胆碱能神经元突触前T-型钙通道(Cav3.1和3.3)可以促进乙酰胆碱释放,活化突触后钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKII)并进一步诱发Rpt6磷酸化,加速淀粉样蛋白-β等错误折叠蛋白的降解,从而达到治疗AD的效果。此外,TTCC激活剂ST101在与多奈哌齐联合使用治疗AD的美国Ⅱ临床研究中表现出了较好安全性及有效性。因此,激活T-型钙通道已经成为一种治疗AD的新策略。值得指出的是,合成激活剂SAK3(比ST101的活性更强)在饱和浓度是仅仅增强20%左右的Cav3.1TTCC峰值电流,且不成量效关系。而Salpratlactone A在10 μM时可以使Cav3.1TTCC峰值电流增强30%,而在100 μM可以使电流翻倍,说明Salpratlactones A激活Cav3.1TTCC的作用机理独特,值得深入研究。
  • 随着合成生物学的快速发展和微生物组计划的提出,合成微生物组也在加速发展。为了实现生物质原料中五、六碳糖组分的同等高效利用,中国科学院微生物研究所李寅课题组提出了创制“Y型人工菌群”的新概念(如图)。Y型人工菌群由两株源于同一出发菌株、能够生产同样目标产物的工程菌株构成。Y型的两个“头部”代表五、六碳糖的代谢途径,一个“身体”代表共同的目标产物生产途径。

    Y型人工菌群应当具备四个特点:(1)能同等高效代谢五、六碳糖;(2)五、六碳糖的代谢正交,互不干扰;(3)五、六碳糖的代谢速率与目标产物生产速率匹配;(4)菌群组成菌株均为全染色体编辑,无需抗生素和诱导剂,以保持生产过程中的遗传稳定性。

    为测试这一概念可行性,研究人员以丁醇为目标产物,通过对大肠杆菌进行系统的代谢工程改造,创制了一个Y型人工菌群。其中一株菌为能够优先利用六碳糖高产丁醇的大肠杆菌EB243,另外一株菌为能够高效利用五碳糖高产丁醇的大肠杆菌EB243X。该菌群以混合糖为原料进行批式发酵,可生产约21 g/L丁醇,得率为理论值的85,是目前报道利用混合糖生产丁醇的最高水平。
  • 在芽殖酵母中,这些研究人员发现作为Sec24横向同源物的Lst1与Sec23形成COPII货物衔接复合物,是内质网自噬必不可少的。在酵母中,内质网自噬通常用药物雷帕霉素诱导,其中雷帕霉素是一种模拟营养缺乏的TOR激酶抑制剂。雷帕霉素处理能够上调内质网自噬受体Atg40并增加与Lst1-Sec23共定位的Atg40斑点(Atg40 puncta)的数量。Atg40也与Lst1结合。其他的COPII包被亚基(coat subunit)不与Atg40共定位或相互作用。

    为了突出内质网的动态变化在内质网自噬中的重要作用,Lst1-Sec23复合物在缺乏Lnp1的细胞中未能与Atg40斑点和Atg8共定位,这是因为缺乏Lnp1的细胞存在内质网自噬缺陷。

    与Lst1在包装内质网结构域中的作用相一致的是,内质网自噬期间的Atg40降解需要Lst1。此外,Lst1和Atg40是将内质网结构域押送到自噬体中所需要的。
  • 未折叠蛋白反应(UPR)通过包括内质网相关性降解(ER-associated degradation, ERAD)在内的多种机制维持内质网稳态。ERAD识别末端错误折叠或未组装的蛋白,并让它们跨过内质网膜逆向转位到细胞质中,在那里它们被蛋白酶体降解。然而,某些与疾病相关的易聚集的蛋白(下称易聚集蛋白)不能被ERAD清除,但可通过其他途径处理掉。易聚集蛋白与多种神经退行性疾病有关,包括以遗传性痉挛性截瘫为特征的多种疾病。因此,了解这些替代性处理途径如何发挥作用具有重要的医学意义。

    作为一种替代性处理途径,内质网自噬(ER-phagy)靶向易聚集蛋白位于内质网中的结构域(即内质网结构域)并将它们押送到自噬体中以便将它们递送至液泡或溶酶体中进行降解。当诱导内质网自噬时,内质网自噬受体将它们的结合伴侣---酵母中的Atg8或哺乳动物中的LC3---招募到内质网的离散位点上,从而促进自噬体形成。这些位点形成于高度动态的由Lnp1加以稳定的管状内质网网络上,其中Lnp1是一种位于管状内质网连接处的保守蛋白。尽管内质网自噬发生在连续内质网网络的离散位点上,但是将内质网装载到自噬体中的受体分散于这个内质网网络中。内质网上的特定位点如何成为内质网自噬的靶标尚不清楚。
  • 绿僵菌(Metarhizium)的真菌是一种天然存在的病原体,它感染野外的昆虫并慢慢杀死它们。几个世纪以来,它已被用于控制各种害虫。在这项新的研究中,这些研究人员使用了这种真菌中的一种特异性地感染蚊子的菌株,并对它进行基因改造,从而让它产生一种更快地杀死蚊子的毒素。这种转基因真菌让他们的试验场所中的蚊子种群数量在两代内减少至不可持续的水平。
  • 缩略语:KLH
  • 2019年6月20日,作为CRISPR基因编辑的奠基人之一的张锋教授,在Cell杂志发表了一篇重磅论文,张锋及其合作者开发了一种全新的显微镜:DNA显微镜。

    DNA显微镜,不依赖光或任何类型的光学器件,通过独特的成像模式,可将物理图像编码为DNA,并以精确的序列信息推断细胞分辨率的原始转录物的物理图像,从而实现在基因组水平上对细胞的观察。

    通过DNA显微镜,科学家们可以构建细胞图像并同时积累大量的基因组信息。为人们提供了另一层之前无法看到的生物学世界
  • 激活素(Activins)是一系列重要生物学功能蛋白,包括调节月经周期、细胞增殖、分化、凋亡、代谢、体内平衡、免疫反应、伤口修复和内分泌功能。激活素B是激活素蛋白的一种。它结合并激活一种叫做ALK7的受体——肿瘤生长因子β(TGF)受体超家族成员。当被激活时,ALK7会触发分子和生化反应的多米诺效应(“信号通路”),导致细胞内发生各种变化。

    现在,由EPFL Douglas Hanahan实验室领导的一个研究小组发现,癌细胞表达的激活素B和ALK7可以形成一个“屏障”,不仅能防止形成新的肿瘤,而且可以防止肿瘤转移。这个项目是由Hanahan实验室的前博士后Iacovos P. Michael领导的。

    研究人员在患有胰腺神经内分泌肿瘤或乳腺癌的小鼠中研究了ALK7信号通路。他们发现,当受体被激活素B激活时,癌细胞通过一个叫做凋亡的过程死亡。相反,阻断ALK7的激活可以使癌细胞逃避死亡,并成功转移到各种器官,如肝脏、肺部和大脑。癌细胞逃避激活素/ALK7 “屏障”的途径是通过下调激活素B和/或下调ALK7。

    Hanahan说:“这项研究强化了细胞凋亡是肿瘤发生的一个重要障碍这一概念,癌症细胞逃避凋亡是癌症细胞在恶性肿瘤和转移过程中的一个关键标志性能力。”
  • 鸢尾素,英文名Irisin。2012年1月发表在《自然》 杂志上的一篇文章,使得肥胖临床治疗领域看到了新希望——研究者们发现另一类棕色脂肪以及转化脂肪类型的新激素。研究者说:Iris是彩虹女神,又被称作信使女神,于是我们将这种激素命名为“Irisin”(鸢尾素).研究人员发现,经过锻炼之后的肌肉会分泌一种叫PGC-1α的蛋白,该蛋白调控的下游因子之一可以通过剪切和修饰形成鸢尾素。鸢尾素可以作用于白色脂肪细胞,诱导其转化为棕色脂肪细胞。而棕色脂肪组织在成人体内的含量虽然少,其产热效率却极高,一小块棕色脂肪就能燃烧大量的卡路里。被激活的棕色脂肪组织通过快速消耗葡萄糖和脂肪来发热,当它自身储存的脂肪消耗殆尽,身体其他部位储存的白色脂肪就成为它的新燃料,呈现出星火燎原之势
  • 在嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)的效应蛋白SidE家族中,我们发现了一种全新的泛素化机制:磷酸核糖泛素(phosphoribosyl ubiquitin,PR-Ub)能与底物蛋白的丝氨酸形成磷酸二酯键。在这项研究里,康奈尔大学的Yuxin Mao教授团队解析了SidE蛋白家族成员SdeA的晶体结构,发现了这一独特泛素化的背后机制。原来,这一过程需要磷酸二酯酶结构域和mono-ADP-核糖转移酶结构域的参与,且两者的功能独立。后者能形成ADPR-Ub,而前者能将PR-Ub与底物相连。此外,研究人员们也解析了SidE蛋白家族另一个成员SdeD9的晶体结构。这些发现解释了磷酸核糖泛素的分子作用机理,并有望为这一独特的泛素化过程提供更多洞见。
  • 陈志坚课题组将研究重点投向了NLRP3炎症小体。先前,科学家们发现它与诸多人类炎性疾病有关。不同的刺激,是如何激活NLRP3的呢?原来,相应的刺激能导致高尔基体反面网络结构(trans-Golgi network,TGN)的解体,而NLRP3会被招募到解体的位置。在那里,NLRP3保守的碱性氨基酸富集区(polybasic region)会和该解体结构的磷脂酰肌醇-4-磷酸(PtdIns4P)形成离子键。随后,该解体结构会充当框架的角色,让NLRP3聚集,使得ASC蛋白出现多聚化,从而激活下游的信号级联通路。倘若抑制NLRP3与PtdIns4P的结合,就会抑制相应通路。这些结果表明解体的TGN招募NLRP3,对于NLRP3的积聚和激活有重要作用。

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