骨髓增生异常综合征诊断与分型的新认识

法-美-英（FAB）三国协作组根据血象和骨髓象内的原始细胞数量、髓内环形铁粒幼细胞的多寡，以及周围血单核细胞的增多与否，将MDS分为5种亚型（期），即难治性贫血（RA）、伴环形铁粒幼细胞增多的RA（RAS）、原始细胞过多的RA（RAEB）、慢性粒细胞-单核细胞白血病（CMML）和转化中的RAEB（RAEB-T）。FAB组根据一些易得的实验室资料所制订的这一分类法，于过去15年间已在全球范围内广泛普及与推广。尽管存在某些限制，但实践证明基本是可行的，此分类给临床医生为此类患者提供了一种共同的语言。
一、
　　MDS的发病涉及紊乱的干细胞及其造血微环境间的交互作用所致无效分化。此种异常发育必然导致三种主要骨髓结构与形态变异，即：(1)细胞发育与增生的异常；(2)骨髓组织结构的破坏；(3)骨髓基质的改变。可见，FAB组提出的单纯以骨髓涂片结合外周血片为依据的纯形态学分类标准无疑是不全面的。近些年来，无法列入FAB组原5种亚型内的另一些形态学亚群已相继提出并渐获公认，从而显示出这一分类之不足，必须要有所修正。事实表明，MDS的诊断必须经由规范染色的外周血与骨髓涂片，结合骨髓活检切片三者间的有机结合
　目前，MDS的诊断主要根据外周血和骨髓中病态造血特点的存在为依据，主要属形态学范畴。髓内病态造血导致血细胞减少是由于病态血细胞原位早期凋亡增强的结果［3］。近年来发现，某些MDS病例无法按原FAB标准归入相应亚型中，须作相应修正。
　　1.伴多系病态造血的难治性血细胞减少症（RCMD）［2，4，5］：诊断RA的首要条件是贫血、网织红细胞减少和红细胞形态异常。然某些病例之贫血常伴外周血中性粒细胞减少和（或）血小板减少。且早期病例往往无明显贫血，仅表现中性粒细胞减少。故而包括FAB组成员在内的不少作者提议增补或采用“难治性血细胞减少症”（RC）这一术语。鉴于此类患者骨髓显示红系病态造血的同时，常合并粒系和（或）巨核系病态造血，故Rosati等［5］建议使用“RCMD”这一术语就更为妥切。血液中无或偶见原始细胞，骨髓原始细胞不增高且无Auer小体是此型的另一特点。
　　2.RAS的再分型：RAS与RA之间的主要差别是前者环形铁粒幼细胞〉骨髓多色性和正色性幼红细胞的15％。其自然是以早期红系增生活跃和无效红细胞生成为特征，往往稳定持续数年，之后进入骨髓衰竭期。临床上，RAS患者显示明显的异质性，可分两亚组［2，6］：（1）纯铁粒幼细胞性贫血（PSA）：也称纯幼红细胞性获得性特发性铁粒幼细胞性贫血（AISA-E）。此组病例仅示骨髓单纯红系生成病态，而中性粒细胞和血小板计数常较高，染色体异常则又较低。向急性白血病的转形率也低，预后较好，中位生存期长达60个月。（2）环形铁粒幼细胞难治性贫血（RARS）：也有称伴骨髓增生异常特征的获得性特发性铁粒幼细胞性贫血（AISA-M）。此组患者示骨髓红系病态造血的同时，常伴粒系生成病态和（或）巨核系生成病态的联合出现为特征。中性粒细胞和血小板计数常较低，而染色体异常则较高，向急性白血病转形的危险性也高，中位生存期较短，仅38个月。
　　3.CMML的再分型：当初FAB协作组之所以将CMML划入MDS，主要与本型伴显著的病态造血以及外周血一系或多系血细胞减少症很常见有关。最近，FAB组又提出临床上可以分成两种CMML亚型［7］，两者间常显示某些临床与生物学行为上的差异。（1）骨髓增生异常性（myelodysplastic）-CMML（MDS-CMML）：本组病例白细胞计数〈13×109/L。就临床而言，此组患者的中位生存期较短，而向急性白血病的转形率较高；就生物学行为而言，MDS-CMML患者伴较高的胆红素水平，染色体检测核型异常者更为常见。（2）骨髓增殖性（myeloproliferative）-CMML（MPD-CMML）：本组病例白细胞计数≥13×109/L，中位生存期较长，向急性白血病转型率低，异常核型也较少见。
二、
　　随着骨髓活检塑料包埋新技术在全球范围内的广泛普及与推广，临床上根据骨髓切片增生度、网硬蛋白量的多寡，真性幼稚前体细胞异常定位（ALIP）的有无，再结合使用一组单抗于切片上进行免疫标记的检测，人们又相继认识了一些特殊的MDS形态学或组织学亚型、即所谓“边缘型”，作为对FAB标准型的又一补充［2，8］。
　　1.增生减退型MDS［1，2，8，9］：综合文献，15（7～19）％的MDS患者属增生减退型。凡年龄〈60岁，骨髓切片造血组织容积〈0.30，年龄〉60岁，则〈0.20即为增生减退型。三系细胞有不同程度病态，注意观察切片内局部解剖与组织结构模式的异常，尤应注意病态巨核细胞形态和Gomori染色下网硬蛋白纤维异常增生对此型的诊断非常重要。与再生障碍性贫血（AA）的鉴别方面，AA时切片内无微巨核和ALIP，Gomori染色阴性。MDS时涂片内可见巨大与椭圆形红细胞增多，大小不均与异形明显，2/3病例血片内（尤其血沉棕黄层涂片）易检出有核红细胞和微巨核细胞，与AA完全不同。再结合切片免疫标记染色时，增生减退型MDS之巨核细胞数明显增高，增殖细胞核抗原和CD34阳性细胞百分率也较AA明显为高，有助于鉴别。
　　2.纤维增生型MDS［1，2］：约50％MDS病例骨髓切片伴轻至中度纤维组织增生，11％～15％病例合并显著骨髓纤维化，〈10％病例纤维组织内常伴胶原蛋白沉积现象。可发生在5种MDS亚型中，但CMML时发生率较高。凡合并骨髓纤维化的MDS患者常以全血细胞减少、轻度肝、脾肿大，于骨髓增生异常活跃的同时，伴以明显的纤维组织增生，三系细胞病态发育、以及异形巨核细胞增生的同时伴核分叶过低的微巨核占优势为主要特征。按切片内病态发育巨核细胞形态的不同，本型又分以下两亚组：（1）侏儒巨核细胞优势型：切片内以散性或簇状分布的侏儒巨核细胞占优势，胞浆染色淡而苍白，核分叶低又伴粗粒状染色质小块，四周见网硬蛋白型细纤维增生明显，但不破坏主质结构。（2）营养不良性巨核细胞优势型：切片内以散性或簇状分布，胞体拉长的营养不良性巨核细胞增生占优势，胞浆苍白而胞体境界不清，核梭形而染色质致密深染，四周见广泛纤维化，常伴粗胶原纤维局灶性沉积，故Masson三色染色可呈阳性反应。
　　3.纯血小板减少型MDS［1］：约占MDS病例数的0.6%～4.0％，也即难治性血小板减少症（RTC）。于周围血小板减少的同时，髓内巨核细胞数增多，巨核系病态发育明显。骨髓切片与涂片内微巨核细胞易见，红系和粒系病态发育也很常见，真性ALIP存在与否则不定。
　　4.嗜碱粒细胞增生活跃型MDS［8，10］：此组患者在表现外周血嗜碱粒细胞增多的同时，骨髓涂片内嗜碱粒细胞升高，嗜酸粒细胞亦常同时增多。三系细胞病态造血很明显。既有报道见于RA，也有在RAEB或RAEB-T病例中发生者。Ph1染色体阴性，无bcr基因重排现象。目前认为属MDS相关性克隆异常增殖所派生的嗜碱粒细胞增多现象。
　　5.粒细胞核内异常染色质凝块型MDS［2］：粒系病态造血中最常见的表现是：（1）颗粒减少或缺失，以及核分叶减少（即假性Pelger-Huet异常）；（2）核内异常染色质凝块以及核内“洞穴”形成（即环形核）之中性粒细胞，常与骨髓内粒细胞增生异常活跃并存；（3）持续伴胞体周缘嗜碱性增强，及胞浆内嗜亚尼林兰颗粒增多和（或）颗粒增粗。
　　本型MDS常见于老年人，多数表现贫血和血小板减少，诊断时白细胞计数可正常、减低、偶尔升高。随着疾病的进展白细胞数渐次上升。最显著的异常是不分叶或分叶过低的成熟粒细胞核内见高度固缩的异常染色质凝块，且凝块间有透亮区分隔，给人以似有核分叶之外观。患者外周血片内常检出粒系前体细胞，但原始细胞罕见。单核细胞不增多，但嗜酸和嗜碱粒细胞增多现象较易见。髓内中度红系和巨核系病态很常见。细胞遗传学检测曾有染色体缺失或复制等异常之报道，但无Ph1染色体和17 P异常。尽管本型以骨髓原始细胞不增多的RA和RAS为常见，但疾病呈进展经过，生存期短，感染与出血为最常见死因。
　　6.复合性MDS-MPS综合征［1］：MDS的中心概念是三系造血细胞病态以及无效造血，并伴不稳定及丧失分化能力的干细胞为主要特征；临床表现骨髓增生异常活跃和外周血细胞减少。而骨髓增殖综合征（MPS）则以表现骨髓增生异常活跃的同时，伴以细胞形态正常或接近正常的有效造血，以及外周血一系或多系细胞数的增多为主要特征。临床上，某些病例血与骨髓所见可出现两者的重叠。且可发生在所有各MDS亚型，除有MDS的表现外，同时并存骨髓前体细胞的释放，血小板增多或白细胞增多，偶尔伴真性红细胞增多。对临床疑及本综合征的病例，需详细进行包括骨髓活检组织病理学、骨髓培养、细胞遗传学和bcr-abl融合基因的检测。在所有此种综合征的患者中，骨髓切片内环形铁粒幼细胞和网硬蛋白纤维增生十分常见。伴白细胞增多的病例以男性占优势。细胞遗传学和细胞培养所见与MDS患者类似，部分病例可测出第20号染色体的长臂缺失。