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Wingless,wg

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无翅基因


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详细解释:

Wnt是一类分泌型糖蛋白,通过自分泌或旁分泌发挥作用。在小鼠中,肿瘤病毒整合在Wnt之后而导致乳腺癌,命名为Int1,它与果蝇的无翅基因(Wingless,wg)有高度同源性。Wnt信号途径能引起胞内β-连锁蛋白(β-catenin)积累。β-catenin(在果蝇中叫做犰狳蛋白Armadillo)是一种多功能的蛋白质,在细胞连接处它与钙粘素相互作用,参与形成粘合带,而游离的β-catenin可进入细胞核,调节基因表达。Wnt信号在动物发育中起重要作用,其异常表达或激活能引起肿瘤。

Wnt的受体是卷曲蛋白(frizzled,Frz),为7次跨膜蛋白,结构类似于G蛋白偶联型受体,Frz胞外N端具有富含半胱氨酸的结构域(cysteine rich domain,CRD),能与Wnt结合。Frz作用于胞质内的蓬乱蛋白(Dishevelled,Dsh或Dvl),Dsh能切断β-catenin的降解途径,从而使β-catenin在细胞质中积累,并进入细胞核,与T细胞因子(T cell factor / lymphoid enhancer factor,TCF/LEF)相互作用,调节靶基因的表达,TCF/ LEF是一类具有双向调节功能的转录因子,它与Groucho结合抑制基因转录,而与结合β-catenin则促进基因转录。Wnt还需要另外一个受体(co-receptor),即LRP5/6,属于低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDL-receptor-related protein,LRP),但至今还不清楚它如何与Frz一起活化Dsh。

图8-34 Wnt信号途径 引自Johan H. van ES 2003

Wnt信号途径可概括为(图8-34):Wnt→Frz→Dsh→β-catenin的降解复合体解散→β-catenin积累,进入细胞核→TCF/LEF→基因转录(如c-myc、cyclinD1)。

β-catenin的降解复合体:主要由APC、Axin、GSK-3β、CK1等构成。

GSK-3β:是一种蛋白激酶,在没有Wnt信号时,GSK-3β能将磷酸基团加到β-catenin氨基端的丝氨酸/苏氨酸残基上,磷酸化的β-catenin再结合到β-TRCP蛋白上[7],受泛素[8]的共价修饰,被蛋白酶体(proteasome)降解。β-catenin中被GSK3磷酸化的氨基酸序列称为破坏盒(destruction box),此序列发生变异可能引起某些癌症。

CK1:酪蛋白激酶(casein kinase 1),能将β-catenin的Ser45磷酸化,随后GSK-3β将β-catenin的Thr41、Ser37、Ser33磷酸化(图8-35)。

图8-35 β-catenin的磷酸化 引自Johan H. van ES 2003

APC:是一种抑癌基因,其突变引起良性肿瘤——结肠腺瘤样息肉(adenomatous polyposis coli),但随着时间的推移,可能发生恶变。APC蛋白的作用是增强降解复合体与β-catenin的亲和力。

Axin:是一种支架蛋白,具有多个与其它蛋白作用的位点,能将APC、GSK-3β、β-catenin、CK1结合在一起。此外它还能与Dishevelled、PP2A(protein phosphatase 2A)等成分结合,其中Dsh与Axin结合能使降解复合体解体。PP2A可能引起Axin去磷酸化,而使降解复合体解体,因此属于Wnt途径的正调控因子,但PP2A至少由催化亚基和调节亚基两部分构成,其调节亚基仍算作是抑癌基因。

Wnt信号途径的其它成分:

GBP:GSK-3β结合蛋白(Frat基因的产物),对Wnt信号途径起正调控作用,GBP/Frat抑制GSK3-β的活性。

Dickkopf1(DKK1):是一种分泌蛋白,其与Wnt受体LRP5/6及另一类穿膜蛋白Kremen1/2结合,形成三聚体,诱导快速的细胞内吞,减少细胞膜上的LRP5/6,由此阻断了Wnt信号向胞内的传递。

sFRP:分泌型Frz相关蛋白(secreted frizzled-related proteins),含有一个CRD结构域,但缺少七次跨膜域,它可能与Frz竞争结合Wnt蛋白。其他的抑制蛋白还有Sizzled、WIF-1和Cerberus,它们也直接与Wnt蛋白结合,从而拮抗Wnt信号。




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