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  • 这项发布在12月17日《细胞》(Cell)杂志上的研究,描述了导致这一染色体碎裂(chromothripsis)现象的分子事件。这些有关染色体碎裂起源的新认识源自对另一个导致癌症的分子事件——端粒危机的调查。

    端粒危机发生在由于细胞分裂,染色体末端的保护帽——端粒变短之时。随着端粒中的DNA越来越少,阻止分开的染色体相互连接变得越来越难。如果这些异常的细胞存活下来继续分裂,它们就会引起癌症。

    研究人员通过阻断阻止端粒融合的蛋白质复合物,使得保护细胞避免癌变的某些分子信号通路丧失功能,在人类细胞中重建出了端粒危机。第一作者、de Lange实验室博士后John Maciejowski拍摄了后续发生的事件。

    长期以来研究人员认为,端粒处融合在一起的两条染色体,在细胞分裂过程中最终会分离开。但在新研究中研究人员发现根本不是那么一回事。具有融合染色体的细胞会在它们的染色体连接到一起的情况下继续分裂。一旦完成分裂,新子细胞设法远离彼此时,它们共享的染色体片段会拉伸,形成所谓的一种染色质桥。

    de Lange说:“我认为它就像是被夹在中间的一个气球,两个外部圆环正在脱离彼此。或就像一场拔河比赛,每个细胞代表比赛双方,绳子被拉伸、拉伸再拉伸。”染色体桥可达到0.2毫米——这是在细胞水平上前所未闻的尺寸。

    最终,一种设计来靶向不利DNA,如病毒DNA的酶毁掉了这一染色质桥。在这里,研究人员获得了一个惊喜的发现——降解这一染色质桥DNA的酶TREX1正常存在于细胞核外。但当两个连着的细胞远离彼此时,会拉伸这一染色质桥DNA,拉力造成了细胞核膜微小的撕裂,TREX1通过它进入并毁掉了染色质桥。

    一旦TREX1使得染色质桥瓦解,两个子细胞会远离彼此。每个细胞携带着这一染色质桥的一些DN**段,随后细胞设法将这些片段再度拼合到一起。一些细胞死于这一事件造成的创伤,但另一些存活下来并继续分裂,传播这一可能包含了洗牌部分的受损DNA,或是丧失了一些抑癌基因。换句话说,这一连串的事件造成了染色体碎裂。

    “研究结果有望帮助科学家们认识致癌的早期分子事件,或有一天可以促成一些新方法来诊断早期阶段的癌症,”de Lange说。
  • 缩略语:ALT
  • 因DNA插入而引起的基因重组
  • 缩略语:MCP-1
  • CRISPR(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats),被称为规律成簇间隔短回文重复,实际上就是一种基因编辑器,是细菌用以保护自身对抗病毒的一个系统,也是一种对付攻击者的基因武器。后来,研究人员发现,它似乎是一种精确的万能基因武器,可以用来删除、添加、激活或抑制其他生物体的目标基因,这些目标基因包括人、老鼠、斑马鱼、细菌、果蝇、酵母、线虫和农作物细胞内的基因,这也意味着基因编辑器是一种可以广泛使用的生物技术。
  • 缩略语:NMDAR

  • CRISPR简介

    CRISPR(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats),被称为规律成簇间隔短回文重复,实际上就是一种基因编辑器,是细菌用以保护自身对抗病毒的一个系统,也是一种对付攻击者的基因武器。后来,研究人员发现,它似乎是一种精确的万能基因武器,可以用来删除、添加、激活或抑制其他生物体的目标基因,这些目标基因包括人、老鼠、斑马鱼、细菌、果蝇、酵母、线虫和农作物细胞内的基因,这也意味着基因编辑器是一种可以广泛使用的生物技术。


    CRISPR/Cas9基因编辑器及其原理简介



    CRISPR担当细菌的防护罩

    CRISPR簇是一个广泛存在于细菌和古生菌基因组中的特殊DNA重复序列家族,其序列由一个前导区(Leader)、多个短而高度保守的重复序列区(Repeat)和多个间隔区(Spacer)组成。前导区一般位于CRISPR簇上游,是富含AT长度为300~500bp的区域,被认为可能是CRISPR簇的启动子序列。重复序列区长度为21~48bp,含有回文序列,可形成发卡结构。重复序列之间被长度为26~72bp的间隔区隔开。Spacer区域由俘获的外源DNA组成,类似免疫记忆,当含有同样序列的外源DNA入侵时,可被细菌机体识别,并进行剪切使之表达沉默,达到保护自身安全的目的。

    通过对CRISPR簇的侧翼序列分析发现,在其附近存在一个多态性家族基因。该家族编码的蛋白质均含有可与核酸发生作用的功能域(具有核酸酶、解旋酶、整合酶和聚合酶等活性),并且与CRISPR区域共同发挥作用,因此被命名为CRISPR关联基因(CRISPR associated),缩写为Cas。目前发现的Cas包括Cas1~Cas10等多种类型。Cas基因与CRISPR共同进化,共同构成一个高度保守的系统。


    CRISPR基因组定位



    CRISPR的工作原理

    当细菌抵御噬菌体等外源DNA入侵时,在前导区的调控下,CRISPR被转录为长的RNA前体(Pre RISPR RNA,pre-crRNA),然后加工成一系列短的含有保守重复序列和间隔区的成熟crRNA,最终识别并结合到与其互补的外源DNA序列上发挥剪切作用。

    目前发现的CRISPR/Cas系统有三种不同类型即I型、II型和III型,它们存在于大约40已测序的真细菌和90已测序的古细菌中。其中II型的组成较为简单,以Cas9蛋白以及向导RNA(gRNA)为核心组成,也是目前研究中最深入的类型。

    在II型系统中pre-crRNA的加工由Cas家族中的Cas9单独参与。Cas9含有在氨基末端的RuvC和蛋白质中部的HNH2个独特的活性位点,在crRNA成熟和双链DNA剪切中发挥作用。此外,pre-crRNA转录的同时,与其重复序列互补的反式激活crRNA(Trans-activating crRNA,tracrRNA)也转录出来,并且激发Cas9和双链RNA特异性RNase III核酸酶对pre-crRNA进行加工。加工成熟后,crRNA、tracrRNA和Cas9组成复合体,识别并结合于crRNA互补的序列,然后解开DNA双链,形成R-loop,使crRNA与互补链杂交,另一条链保持游离的单链状态,然后由Cas9中的HNH活性位点剪切crRNA的互补DNA链,RuvC活性位点剪切非互补链,最终引入DNA双链断裂(DSB)。CRISPR/Cas9的剪切位点位于crRNA互补序列下游邻近的PAM区(Protospacer Adjacent Motif)的5‘‘-GG-N18-NGG-3‘‘特征区域中的NGG位点,而这种特征的序列在每128bp的随机DNA序列中就重复出现一次。研究结果表明,Cas9还可以剪切线性和超螺旋的质粒,其剪切效率堪比限制性内切酶。

    CRISPR作用原理



    由于crRNA参与并且起到精确导向的作用,所以CRISPR/Cas9打靶系统也被称为RNA导向(RNA guided)打靶系统。

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